Propriedades, estrutura e funções do domínio SH2

O Domínio SH2 (Homologia Src 2) é um domínio proteico altamente conservado na evolução e presente em mais de 100 proteínas diferentes, sendo a mais importante a oncoproteína src, envolvida no processo de transdução de sinal dentro da célula.

A função do domínio é a ligação a sequências de tirosina fosforiladas em proteínas brancas; esta união desencadeia uma série de sinais que regulam a expressão dos genes. Este domínio também foi encontrado na enzima tirosina fosfatase.

Geralmente, os domínios SH2 são encontrados em conjunto com outros domínios que foram associados a vias de transdução de sinal. Uma das interações mais comuns é a conexão com o domínio SH2 e SH3, que parece estar envolvido na regulação da interação com sequências ricas em prolina.

As proteínas podem conter um único domínio SH2 ou mais de um, como é o caso da proteína GAP e da subunidade p85 das fosfoinositol 3-quinases.

O domínio SH2 tem sido amplamente estudado pela indústria farmacêutica com o objetivo de gerar drogas para combater doenças como câncer, alergias, doenças autoimunes, asma, AIDS, osteoporose, entre outras.

Índice

• 1 caraterísticas
• 2 estrutura
• 3 funções
• 4 Evolução
• 5 Implicações clínicas
  • 5.1 Linfoproliferativa ligada a X
  • 5.2 Agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X
  • 5,3 síndrome de Noonan
• 6 referências

Características

O domínio SH2 consiste em cerca de 100 aminoácidos ligados a domínios catalíticos. O exemplo mais óbvio são as enzimas tirosina quinase, que são responsáveis ​​por catalisar a transferência de um grupo fosfato do ATP para os resíduos de aminoácidos tirosina.

Além disso, os domínios SH2 foram relatados em domínios não catalíticos, como crk, grb2 / sem5 e nck.

Domínios SH2 estão presentes em eucariotos superiores e foi sugerido que eles também aparecem em leveduras. Em relação às bactérias, em Escherichia coli Um módulo que lembra os domínios SH2 foi relatado.

A proteína src é a primeira tirosina quinase descoberta, que quando mutada está provavelmente envolvida na regulação da atividade da quinase e também na promoção das interações dessas proteínas com outros componentes dentro da célula.

Após a descoberta dos domínios na proteína scr, o domínio SH2 foi identificado em um número significativo de proteínas altamente variadas, incluindo proteína tirosina-quinases e fatores de transcrição.

Estrutura

A estrutura do domínio SH2 foi revelada pelo uso de técnicas como difração de raios X, cristalografia e RMN (ressonância magnética nuclear), encontrando padrões comuns na estrutura secundária dos domínios SH2 estudados.

O domínio SH2 tem cinco motivos altamente conservados. Um domínio genérico consiste em um centro de folhas β com pequenas porções adjacentes de folhas β antiparalelas, flanqueadas por duas α hélices.

Os resuos de aminoidos de um lado da folha e da regi A do terminal N est envolvidos na coordenao da ligao dos ptidos. No entanto, o restante das características das proteínas é bastante variável entre os domínios estudados.

Na porção de carbono terminal, um resíduo de isoleucina é encontrado na terceira posição e forma uma bolsa hidrofóbica na superfície do domínio SH2.

Uma característica importante é a existência de duas regiões, cada uma com uma função específica. A zona localizada entre a primeira hélice α e a folha β é o local de reconhecimento da fosfotirosina.

Além disso, a região entre a folha β e a hélice α do carbono terminal formam uma região responsável por interagir com os resíduos de carbono terminais da fosfotirosina.

Funções

A função do domínio SH2 é o reconhecimento do estado de fosforilação nos resíduos de aminoácido tirosina. Esse fenômeno é crucial na transdução de sinais, quando uma molécula localizada na parte externa da célula é reconhecida por um receptor na membrana e processada dentro da célula.

A transdução de sinal é um evento extremamente importante na regulação, no qual a célula responde a mudanças em seu ambiente extracelular. Esse processo ocorre graças à transdução de sinais externos contidos em certos mensageiros moleculares através de sua membrana.

A fosforilação da tirosina leva à ativação seqüencial das interações proteína-proteína, o que resulta em uma mudança na expressão gênica ou na resposta celular alterada.

As proteínas que contêm os domínios SH2 estão envolvidas em vias regulatórias relacionadas a processos celulares indispensáveis, como rearranjo do citoesqueleto, homeostase, respostas imunes e desenvolvimento.

Evolução

A presença do domínio SH2 foi relatada no organismo unicelular primitivo Monossiga brevicollis. Pensa-se que este domínio evoluiu como uma unidade de sinalização invariante com o aparecimento da fosforilação da tirosina.

Especula-se que a disposição ancestral do domínio serviu para direcionar as quinases para seus substratos.Assim, com o aumento da complexidade nos organismos, os domínios SH2 adquiriram novas funções no curso da evolução, como a regulação alostérica do domínio catalítico das quinases.

Implicações clínicas

Linfoproliferativa ligada a X

Alguns domínios SH2 mutantes foram identificados como causadores de doenças. Mutações no domínio SH2 em SAP causam doença linfoproliferativa ligada ao X, que causa um aumento elevado na sensibilidade a certos vírus e, portanto, ocorre uma proliferação descontrolada de células B.

A proliferação é gerada porque a mutação dos domínios SH2 causa falhas nas vias de sinalização entre as células B e T, o que leva a infecções virais e crescimento descontrolado de células B. Esta doença tem uma alta taxa de mortalidade.

Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X

Da mesma forma, mutações esféricas no domínio SH2 da proteína quinase Bruton são responsáveis ​​por uma condição chamada agamaglobulinemia.

Esta condição está ligada ao cromossomo X, é caracterizada pela falta de células B e uma forte diminuição nas concentrações de imunoglobulinas.

Síndrome de Noonan

Finalmente, mutações na região terminal N do domínio SH2 na proteína tirosina fosfatase 2 são a causa da síndrome de Noonan.

Esta patologia é caracterizada principalmente por doenças cardíacas, baixa estatura devido à diminuição da velocidade de crescimento e anomalias faciais e esqueléticas. Além disso, a condição pode apresentar retardo mental e psicomotor em um quarto dos casos estudados.

Referências

1. Berg, J. M., Stryer, L. e Tymoczko, J. L. (2007). Bioquímica. Eu inverti.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domínios SH2: moduladores da atividade da tirosina quinase de não receptor. Opinião atual em Biologia Estrutural, 19(6), 643-649.
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