O que são quimiocinas?

O quimiocinas são um grupo de pequenas moléculas (aproximadamente 8-14 kDa) que regulam o tráfego de células de diferentes tipos de leucócitos através de interações com um subconjunto de sete receptores, acoplados à proteína G transmembrana.

Também chamado de quimiocinas no corpo humano foram identificados e 40 são actuam principalmente em neutrófilos, monócitos, linfócitos e eosinófilos, desempenham um papel fundamental em mecanismos de defesa do hospedeiro (Albert Zlotnik, 2000).

São mediadores pró-inflamatórios secundários que são induzidos pelos mediadores pró-inflamatórios primárias, tais como a interleucina-1 (IL-1) ou factor de necrose tumoral (TNF) (Graves DT, 1995).

As quimiocinas formam uma subfamília de moléculas de sinalização celular ou citocinas. Essas pequenas proteínas são secretadas pelas células para induzir a quimiotaxia nas células vizinhas.

A quimiotaxia refere-se a quando as células direcionam seus movimentos de acordo com a presença de substâncias químicas em seu ambiente.

Por exemplo, a presença de um micróbio ou de um corpo estranho desencadeia a liberação de substâncias químicas que, então, direcionam as células imunológicas a migrar para o local da infecção.

Os neutrófilos são induzidos a deixar os vasos sanguíneos e migram para o local da infecção, onde o corpo invasor está presente.

Monócitos e células dendríticas imaturas são subsequentemente recrutados. As quimiocinas são, portanto, citocinas quimiotáticas.

Importância das quimiocinas

A importância fisiológica dessa família de mediadores deriva de sua especificidade. Ao contrário dos quimio-atractores leucocitários clássicos, que têm baixa especificidade, os membros da família das quimiocinas induzem o recrutamento de subgrupos de leucócitos bem definidos.

Portanto, a expressão de quimiocinas pode explicar a presença de diferentes tipos de leucócitos observados em vários estados normais ou patológicos.

O papel de determinadas quimiocinas são considerados pró-inflamatória, com proteínas que são recrutados para um local da infecção durante uma resposta imunitia, enquanto que se pensa que outras quimiocinas têm um papel homeostático, controlar a migração celular como parte de crescimento e manutenção normal do tecido (Mandal, 2014).

As quimiocinas e seus receptores são especialmente importantes no controle da infecção e replicação viral.

Eles também se destacam na interferência com a propagação viral, aumentando a atividade citotóxica das células infectadas ou recrutando leucócitos ativados para focos de infecção para ajudar na eliminação viral.

As quimiocinas suprimem a infecção pelo HIV-1 e os receptores de quimiocinas, juntamente com o CD4, servem como codificadores compulsórios para a entrada do HIV-1, que é uma descoberta médica importante.

Muitos vírus codificam um homólogo viral de quimiocinas ou proteínas de ligação a quimiocinas, denominadas viroquina e viroceptor, respectivamente (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Estrutura de quimiocinas

O tamanho das quimiocinas é relativamente pequeno (8-14 kDa). Eles são produzidos em quantidades muito grandes para estabelecer gradientes de concentração para as células respondentes migrarem.

As quimiocinas contêm várias (geralmente quatro) cisteínas em posições conservadas.

Estas cisteas proporcionam uma estrutura terciia para a quimiocina atrav de ligaes dissulfureto. O espaçamento entre as duas primeiras cisteínas determina o tipo de quimiocina.

Eles são divididos em quatro classes, C, CC, CXC e CX3C, com base na localização dos resíduos de cisteína chave envolvidos na ligação de dissulfureto e, ou são justapostos (CC) ou separados por um ou três aminoido (CXC e CX3C, respectivamente).

Virtualmente todas as quimiocinas são secretadas da célula após a síntese, com duas excepções, CX3CL1 (fractalcina) e CXCL16 (SR-PSOX), que podem permanecer ligados à superfície da célula por uma mucina transmembranar tipo haste.

As quimioquinas podem ser classificadas amplamente como inflamatórias ou homeostática, dependendo se eles têm um papel fisiológico no tráfico de células ou sintetizado a pedido, em resposta a um estímulo inflamatório (Schwiebert, 2005).

As quimiocinas têm uma nomenclatura sistemática baseada na classe e uma designação numérica, por exemplo, CCL3, CXCL10.

Isso simplifica muito o sistema anterior, em que as quimiocinas são predominantemente nomeadas por função e, portanto, podem ter vários nomes diferentes.

Por exemplo, CCL2 foi originalmente denominado quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), citocina induzel pequena A2 (SCYA2) e quimiotáctico de monócitos e activação (MCAF) (Gemma E. White, 2013).

Receptores de quimiocina

A ação de uma quimiocina é mediada quando interage com um receptor de quimiocina que é um membro da família de receptores acoplados à proteína G.

Estes são receptores transmembranares que são acoplados à proteína G intracelular, que estimula as vias de transdução de sinal dentro da célula quando ativada.

Os receptores possuem sete regiões transmembrana como indicado na figura 2. Os terminais amino (NH₂) e alças extracelulares contribuem para a especificidade do ligante.

Proteínas G acopladas na extremidade carboxila (COOH) do receptor permitem a sinalização a jusante.

A maioria dos receptores de quimiocinas são capazes de se ligar a múltiplos ligandos de quimiocinas de alta afinidade, mas os ligantes de um dado receptor são quase sempre restritos à mesma subclasse estrutural.

A maioria das quimiocinas se liga a mais de um subtipo de receptor. Os receptores para quimioquinas inflamatórias são tipicamente muito promíscuos em relação à especificidade do ligando, e podem não ter um ligando endógeno selectivo (Receptores de quimiocina, S.F.).

Inflamação e homeostase

No caso de infecção, lesão ou dano tecidual, as quimiocinas inflamatórias são geralmente liberadas para resolver o problema.

Muitas quimiocinas inflamatórias atraem uma grande variedade de células, tanto nos braços inatos como adaptativos da imunidade.

Após a detecção da quimiocina inflamatória, as células extravasam do vaso sanguíneo e seguem o gradiente até sua origem.

Uma vez no local da lesão, as células imunológicas podem reagir liberando citocinas e quimiocinas adicionais, trazendo mais células para a dobra. As quimiocinas também participam da orquestração da cicatrização de feridas.

As quimiocinas homeostáticas são expressas constitutivamente em certos órgãos ou tecidos. Os receptores específicos de quimiocinas são frequentemente necessários para obter entrada (ou saída) de certos órgãos e tecidos, como o timo e a medula óssea.

Estas quimiocinas também têm uma gama mais diversificada de funções em comparação com quimioquinas inflamatórias. Essas funções incluem organogênese, migração de células-tronco e desenvolvimento de células.

Devido sua funo de dirigir as culas para gs especicos, as quimiocinas homeosticas tamb podem estar envolvidas em cancro e mettase (BioLegend, Inc., S.F.).

Referências

1. 2016 Prospec-Tany Technogene Ltd. (2016). Quimiocinas. Recuperado de prospecbio.com.
2. Albert Zlotnik, O. Y. (2000). Quimiocinas: um novo sistema de classificação e seu papel na imunidade. Inmiunidade Volume 12, Edição 2 121-127. sciencedirect.com.com.
3. BioLegend, Inc. (S.F.). Receptores de Quimiocinas e Quimiocinas. Recuperado da biolegend: biolegend.com.
4. Receptores de quimiocinas. (S.F.). Retirado de guidetopharmacology: guidetopharmacology.org.
5. Gemma E. White, A. J. (2013). Receptores de Quimiocina CC e Inflamação Crônica - Oportunidades Terapêuticas e Desafios Farmacológicos. Análises Farmacológicas, 65 (1)47-89. pharmrev.aspetjournals.org.
6. Graves DT, J. Y. (1995). Quimiocinas, uma família de citocinas quimiotáticas. Crit Rev Oral Biol Med .; 6 (2).109-118. ncbi.nlm.nih.gov.
7. Mandal, A. (2014, 8 de outubro). O que são quimiocinas? Retirado de news-medical.net.
8. Schwiebert, L. M. (2005). Quimiocinas, receptores de quimiocinas e desease. Birminghan Alabama: imprensa acadêmica da Elsevier.