Fórmula Ácido Alendrónico, Estrutura, Propriedades e Usos

O alendronato é um composto orgânico que pertence à classificação dos bisfosfonatos, especificamente os da segunda geração; Estes são aqueles que contêm átomos de nitrogênio. Este composto, assim como o resto dos bisfosfonatos, tem uma alta analogia estrutural com o pirofosfato inorgânico (PPi).

O pirofosfato inorgânico é o produto de muitas reações sintéticas no corpo. Ele é armazenado em muitos tecidos do corpo e descobriu-se que sua incorporação nos ossos regula sua calcificação e mineralização. O ácido alendrônico, como o PPi e os bisfosfonatos, tem alta afinidade pelos cristais de hidroxiapatita nos ossos.

Por esta razão, pretende-se como um fármaco para o tratamento de doenças do mesmo, entre elas, a osteoporose. No mercado farmacêutico é obtido com o nome comercial Fosamax em sua forma iônica (tri-hidrato de alendronato de sódio), sozinho ou combinado com vitamina D.

As formas farmacêuticas predominantes são comprimidos e comprimidos revestidos. É sintetizado pelo aquecimento de GABA (ácido 4-amino butírico) com ácido ortofosforoso (H₃PO₃) sob uma atmosfera de azoto inerte. Então o tricloreto de fósforo (PCl) é adicionado₃).

Após os passos de agregação da água, descoloração da solução com carvão e diluição em metanol, é obtido o ácido alendrônico sólido. Finalmente, o ácido é neutralizado com NaOH para obter alendronato de sódio.

Índice

• 1 fórmula
• 2 estrutura
  • 2.1 Dinamismo Molecular
• 3 Propriedades
• 4 usos
• 5 Mecanismo de ação
• 6 Derivados do ácido alendrónico
• 7 referências

Fórmula

A fórmula molecular condensada do ácido alendrónico é C₄H₁₃NÃO₇P₂. No entanto, a única informação que pode ser extraída disso é o peso molecular do composto e o número de insaturações.

Obrigatoriamente, a estrutura molecular é necessária para discernir suas propriedades físicas e químicas.

Estrutura

A estrutura molecular do alendronato é representada na imagem superior. As esferas vermelhas correspondem aos átomos de oxigênio, as mostardas aos átomos de fósforo, as esferas cinzas aos átomos de carbono, as esferas brancas aos átomos de hidrogênio e a esfera azul ao nitrogênio.

A estrutura pode ser assimilada a uma letra T em ziguezague, sendo o teto a chave para o fato de o composto ser considerado um bisfosfonato. O PPi (O₃P─O─PO₃) é análogo ao teto molecular do T (O₃P─C (OH)─PO₃), com a única diferença de que o átomo central que une os grupos fosfato dos bisfosfonatos é um carbono bisfosfônico.

Por sua vez, esse carbono está ligado a um grupo hidroxila (-OH). Deste carbono emerge uma cadeia alquílica de três unidades de metilenos (-CH2─), que termina com um grupo amino (─NH₂).

É o grupo amino, ou qualquer substituinte que tenha um átomo de nitrogênio, responsável por este bisfosfonato pertencente à segunda geração ou terceira geração.

No alendronato, todos os hidrogênios ácidos (H⁺) foram dadas ao médium. Cada grupo fosfato libera dois H⁺, e desde há dois grupos, eles são no total quatro H⁺ aqueles que podem liberar o ácido; é por isso que tem quatro constantes de ácido (pka₁pka₂pka₃ e pka₄).

Dinamismo molecular

A cadeia alquílica é capaz de girar suas ligações simples, dando flexibilidade e dinamismo à molécula. O grupo amino pode fazer o mesmo em menor grau. No entanto, os grupos fosfato só podem girar a ligação P─C (como duas pirâmides rotativas).

Por outro lado, essas "pirâmides rotativas" são aceitadoras de pontes de hidrogênio e, quando interagem com outra espécie ou superfície molecular que fornece esses hidrogênios, elas diminuem a velocidade e fazem com que o ácido alendrônico se ancore tenazmente. Interações eletrostáticas (originadas, por exemplo, pelos íons Ca²⁺) também tem esse efeito.

Enquanto isso, o resto do T continua se movendo. O grupo amino, ainda livre, interage com o ambiente que o rodeia.

Propriedades

O ácido alendrónico é um sólido branco que se funde a 234 ° C e depois se decompõe a 235 ° C.

É muito pouco solúvel em água (1mg / L) e tem um peso molecular de aproximadamente 149 g / mol. Esta solubilidade aumenta se estiver em sua forma iônica, o alendronato.

É um composto com um grande caráter hidrofílico, por isso é insolúvel em solventes orgânicos.

Usos

Tem aplicações na indústria farmacêutica. No mercado, é obtido com os nomes Binosto (70 mg, comprimidos efervescentes) e Fosamax (comprimidos de 10 mg e comprimidos de 70 mg administrados uma vez por semana).

Como um medicamento não hormonal, ajuda a combater a osteoporose em mulheres na menopausa. Nos homens, age na doença de Paget, hipocalcemia, câncer de mama, câncer de próstata e outras doenças associadas aos ossos. Isso reduz o risco de possíveis fraturas, especialmente dos quadris, punhos e coluna.

Sua alta seletividade para os ossos permite reduzir o consumo de suas doses. Devido a isso, os pacientes dificilmente precisam consumir um comprimido semanalmente.

Mecanismo de ação

O ácido alendrônico é ancorado à superfície dos cristais de hidroxiapatita que compõem os ossos. O grupo ─OH do carbono bifosfônico favorece as interações entre ácido e cálcio. Isso ocorre preferencialmente nas condições de remodelação óssea.

Como ossos não são estruturas inertes e estático, mas dinâmico, essa âncora tem um efeito sobre as células de osteoclastos. Essas células realizam a reabsorção óssea, enquanto os osteoblastos são responsáveis ​​pela sua construção.

Uma vez que o ácido é ancorado à hidroxiapatita, a parte superior de sua estrutura - especificamente o grupo -NH_2- inibe a atividade da enzima farnesil pirofosfato sintetase.

Esta enzima regula a via de síntese do ácido mevalónico e, portanto, afecta directamente a biossíntese de colesterol, esteróis e isoprenóides outros lípidos.

Para ser alterada biosstese de lidos, a prenilação de proteínas é inibida, de modo que, sem a produção de proteína lipídica essencial para a renovação das funções de osteoclastos, que acabam por morrer (apoptose dos osteoclastos).

Como resultado das, diminuições e osteoblastos acima actividade dos osteoclastos pode trabalhar na construção de osso, reforçar e aumentar a sua densidade.

Derivados do ácido alendrónico

Para obter um derivado, é essencial modificar a estrutura molecular do composto através de uma série de reações químicas. No caso do ácido alendrónico, as únicas modificações possíveis são as dos grupos -NH₂ e -OH (do carbono bifosfônico).

Quais modificações? Tudo depende das condições de síntese, da disponibilidade dos reagentes, da escala, dos rendimentos e de muitas outras variáveis.

Por exemplo, um dos hidrogênios pode ser substituído por um grupo R─C = O, criando novas propriedades estruturais, químicas e físicas em derivados.

No entanto, o objectivo de tais derivados não é outro do que um composto com uma melhor actividade farmacêutica e também revelou sequelas menor ou para levar os efeitos secundários indesejáveis ​​de drogas

Referências

1. Drake, M. T., Clarke, B.L. & Khosla, S. (2008). Bifosfonatos: Mecanismo de Ação e Papel na Prática Clínica.Proceedings da Mayo Clinic. Clínica Mayo, 83(9), 1032-1045.
2. Turhanen, P. A., & Vepsäläinen, J. J. (2006). Síntese de novo (1-alcanoiloxi-4-alkanoylaminobutylidene) derivados do ácido 1,1-bisfosfónico.Revista Beilstein de Química Orgânica, 22. doi.org
3. DrugBank. (13 de junho de 2005). DrugBank. Retirado em 31 de março de 2018, de: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 de maio de 2017). Ácido alendrônico. Retirado em 31 de março de 2018, de: netdoctor.com
5. PubChem. (2018) Ácido Alendrónico. Retirado em 31 de março de 2018, de: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipédia. (28 de março de 2018) Ácido alendrônico. Retirado em 31 de março de 2018, de: en.wikipedia.org.