Sintomas da Síndrome de Noonan, Causas, Tratamentos

O Síndrome de Noonan (SN) é um distúrbio do tipo genético, uma vez que é transmitido de pais para filhos, sendo de herança monogênica autossômica dominante. Isso significa que, com apenas um dos pais contendo o gene afetado, a criança pode desenvolver a doença. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Graças aos avanços recentes, pudemos descobrir os genes envolvidos nesta doença e outros comorbidades. Uma pesquisa recente categorizados Síndrome de Noonan como um subtipo dentro de um amplo espectro de doenças chamado de "família cutâneas neuro-cardiofaciocutaneous síndromes". Dentro desta categoria também fazem parte neurofibromatose tipo 1, a síndrome cardiofaciocutáneo ou Síndrome de Costello, entre outros.

Jacqueline Noonan era uma cardiologista pediátrica que investigou vários pacientes com cardiopatia congênita.

Em 1963, publicou "não há malformações cardíacas associadas em crianças com doença cardíaca congénita," que ele descritos em detalhe um grupo de crianças apresentando um fenótipo característico facial, baixa estatura e deformidades na caixa torácica, bem como problemas cardíacos. Essas crianças sofreram o que a posteriori seria chamado deSíndrome de Noonan.

No entanto, primeiro foi chamado de "Turner dos homens" pensando que era síndrome de Turner, até que se descobriu que este último surgiu de alterações nos cromossomos sexuais.

Um estudante Jacqueline Noonan, Dr. John Opitz, começou a usar o termo "síndrome de Noonan" quando detectado em algumas crianças os mesmos traços que Noonan tinha descritos anteriormente em seu trabalho.

Assim, em 1971, esta denominação começou a ser reconhecida oficialmente. Cientistas gradualmente se tornaram conscientes das diferenças entre este distúrbio e outros associados, e diferentes diagnósticos foram feitos.

Já na década de 90 quando uma área do genoma que parecem influenciar a origem da síndrome de Noonan, que foi facilitar o seu reconhecimento como um distúrbio separado de outras condições que foi detectado estava confuso.

Graças a vários estudos, os marcadores foram descobertos em uma área do cromossomo 12 chamada NS1, e mais tarde descobriu-se que esta doença é geneticamente heterogênea (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Pouco a pouco eles estavam definindo mais genes envolvidos e seus produtos, que estão ligados aos sinais e sintomas que vamos descrever aqui.

Prevalência

Aproximadamente conhece-se que aparece entre 1 de 1000 ou de 2.500 nascidos vivos no mundo inteiro. Afeta ambos os sexos igualmente (McGovern, 2015).

Segundo Ballesta-Martínez (2010), a proporção de casos de Síndrome de Noonan ainda não é conhecida, no entanto, casos familiares têm sido documentados entre 30 e 75%. Neste último, a transmissão é principalmente materna, enquanto a mutação da transmissão alélica é geralmente pelo pai.

Causas

O mecanismo que explica o aparecimento desta síndrome ainda não é completamente conhecido. Parece estar associado com mutações nas vias de transdução de sinal dos genes RAS, MEK, RAF e ERK; que têm um papel essencial na proliferação celular.

50% dos pacientes também têm mutações no gene PTPN11, enquanto 13% os têm no gene SOS1, e entre 5 e 17% dos casos aparecem no gene RAF1. Menos comumente, mutações também foram detectadas nos genes NRAS, KRAS, BRAF e MAP2K1 (McGovern, 2015).

Manifestações

O modo como é expresso pode ser muito variável (Ballesta-Martínez, 2010). A síndrome de Noonan começa a se manifestar desde o nascimento, embora a idade influencie o fenótipo facial. Por isso, é mais evidente na infância e amolece novamente quando atinge a idade adulta (McGovern, 2015).

- Baixo tamanho (existente em aproximadamente 80% dos pacientes), tornando-se mais perceptível na adolescência.

- cardiopatia congênita: aparecem em 80% dos pacientes. Está relacionada à deformidade torácica, estenose pulmonar valvar e cardiomiopatia hipertrófica entre outras condições.

- Quanto aos aspectos neurológicos, você pode encontrar nesses pacientes: convulsões, hipotonia ou neuropatia periférica.

- Em alguns casos (aproximadamente 25%) pode haver déficit intelectual. Embora geralmente eles são geralmente um pouco abaixo da média, com um escore de QI de 86,1 (a média é entre 90 e 110 pontos).

- Atraso psicomotor.

- Dismorfia craniofacial, como hipertelorismo (separação excessiva das órbitas oculares) e ponte nasal elevada.

- Fissuras palpebrais inclinadas para baixo.

- Problemas de articulação de linguagem: influenciados pela morfologia do palato (palato ogival), problemas dentários e mau controle da língua.

- Pescoço curto e pregas.

- Estrabismo e erros de refração (problemas visuais causados ​​por alterações na forma dos olhos típicos desta síndrome).

- Ambliopia ou olho preguiçoso.

- Anomalias na orelha externa, que podem incluir orelhas de baixo calibre, almofadas de orelha giradas, orelhas salientes ou hélice grossa.

- Perda auditiva

- alterações esqueléticas (Ballesta Martínez, 2010). Ser capaz de apresentar escoliose ou tórax em quilha, o que provavelmente faz com que os pulmões e coração do indivíduo não funcionem corretamente e fadiga mais facilmente.

- A hipermobilidade das articulações é frequente, estando presente em mais de 50% dos afetados.

- diátese hemorrágica ou maior facilidade de sangramento. Presente em aproximadamente 55% dos afetados. Alterações na função da coagulação e plaquetária também podem ocorrer (Ballesta-Martínez, 2010).

- Em 25% dos pacientes, Hepatoesplenomegalia (aumento do baço e do fígado) pode ocorrer.

- Efeitos geniturinários: como criptorquidia em homens, o que significa que os testículos não descem completamente ao longo do desenvolvimento. Aproximadamente em 10% dos pacientes podem ocorrer alterações nos rins.

- Problemas na pele: como linfedema, em que a pele parece inflamada ou dobrada como resultado de um acúmulo de linfa no interior do tecido subcutâneo. Eles também têm, em 67%, almofadas pendentes nos dedos das mãos e pés; queratose folicular (pele áspera) em 14%. Nevo, lentigos ou manchas de café con leche também podem ser observados.

- Niemczyk et al propuseram em 2015 que uma proporção significativa de crianças com síndrome de Noonan apresentou incontinência urinária durante o dia (36,4%), enurese noturna (27,3%) e incontinência fecal (11,1%). Algo que parece desaparecer quando chega a puberdade.

Como isso é detectado?

Um sinal inicial fundamental é o tamanho do bebê ao nascer, já que geralmente são um pouco menores que a média. Como veremos mais adiante, o peso pode ser maior em alguns casos devido ao acompanhamento da displasia linfática (Ballesta-Martínez, 2010).

Primeiro, aqueles afetados por esta síndrome devem ser submetidos a uma avaliação completa para determinar a existência e / ou aspectos da doença. Um exame neurológico, físico e genético detalhado é essencial. Os seguintes testes são recomendados:

- História familiar cuidadosa: explorar se havia outros casos anteriores de doença cardíaca congênita, baixa estatura, características faciais incomuns ou retardo mental nos pais ou irmãos da pessoa afetada.

- Avaliação do nível de desenvolvimento: identificar se há atrasos. É útil passar um teste que examine o Quociente Intelectual (QI).

- raios X do peito e costas.

- Avaliação cardíaca com eletrocardiograma e ecocardiograma: É importante consultar um cardiologista se você suspeitar da existência dessa síndrome.

- Testes oftalmológicos e audiológicos.

- Ultrassonografia renal.

- Ressonância magnética do cérebro e do colo do útero se houver sintomas neurológicos.

- painel de coagulação sanguínea.

- Uma maneira de confirmar o diagnóstico pode ser fazendo um Teste de DNA dos genes causativos conhecidos.

Deve-se notar que não deve ser confundido com: síndrome de Costello, síndrome de Turner, LEOPARD, síndrome alcoólica fetal, síndrome de Williams ou retardo do crescimento (McGovern, 2015).

Complicações

- Na fase pré-natal, o habitual é que não haja complicações. No entanto, em alguns casos mais graves pode aparecer polidrâmnio (falta de absorção pelo feto do líquido amniótico, permanecendo muito dele); edema fetal, higroma cístico (tumor que nasce na cabeça ou pescoço) ou displasia valvular pulmonar.

- Pequeno aumento no risco de desenvolver câncer, uma vez que existem mutações no gene RAS e na PTPN11 que estão associadas tanto à síndrome de Noonan quanto ao surgimento de certos tipos de câncer.

- Probabilidade de desenvolver distúrbio mieloproliferativo e leucemia mielomonocítica.

A primeira causa de mortalidade desta doença depende da existência e do tipo de doenças vasculares congênitas.

- Pode estar associada à baixa autoestima ou depressão (Ballesta-Martínez, 2010).

Tratamento

O tratamento da Síndrome de Noonan dependerá dos sintomas que aparecem e da sua gravidade. A intervenção está focada principalmente em:

- tratamento cardíaco: É importante que a função cardíaca seja examinada periodicamente. Medicamentos normalmente eficazes são usados ​​para aliviar problemas cardíacos. Se o envolvimento envolver as válvulas do coração, a cirurgia pode ser apropriada.

- Tratamento para retardamento do crescimento ou problemas psicomotores: Em muitos casos, os níveis de hormona do crescimento estão abaixo do normal, razão pela qual foi demonstrado que a terapêutica com a somatropina da hormona do crescimento (Norditropin) é eficaz.

Romano et al. (1996) estudaram a resposta do hormônio de crescimento em crianças com essa síndrome por cerca de 4 anos, observando que há uma melhora significativa na estatura, mesmo a metade dos participantes na vida adulta excede a altura esperada.

Inicialmente, pensava-se que melhorava apenas nos casos de pacientes sem uma mutação na PTPN11, mas as evidências mostram que seu uso a longo prazo é benéfico em todos os pacientes.

- Comida adequada: Essa síndrome geralmente causa problemas para o indivíduo na dieta. No recém-nascido, pode ser necessário implantar uma sonda nasogástrica ou gastrostomia.

- Trate as dificuldades de aprendizagem: com programas educacionais personalizados adaptados à criança. Se detectado desde uma idade muito jovem, é essencial estimulá-lo, estabelecendo um ambiente enriquecido para isso.

- cirurgia ocular: É importante ter exames pelo menos a cada dois anos, pois é comum ter problemas de visão nessa condição. Em alguns casos, como catarata, a cirurgia pode ser necessária.

- Tratar sangramento anormal: Para isso, você deve evitar o ácido acetilsalicílico (aspirina) e produtos que o contenham. Dependendo das condições de cada pessoa, o médico pode prescrever medicamentos para regular a coagulação do sangue.

- Melhorar os problemas linfáticos: Embora o sintoma não seja tão comum, é necessário levá-lo em conta, pois, tendo causas diferentes em cada afetado, pode ser complicado estabelecer um tratamento correto.

No caso em que o líquido se acumula ao redor dos pulmões e do coração, pode ser necessário inserir um tubo no tórax para drenar o fluido. Se o problema persistir, a cirurgia deve ser usada.

- Resolver alterações no trato genital e urinário: Se o problema for sobre testículos que não desceram, a cirurgia provavelmente será aconselhada. Recomenda-se fazer esta opção antes que a criança inicie a escola.

Se for uma infecção do trato urinário, o médico prescreverá os antibióticos necessários. Por outro lado, se falamos de disfunção testicular, a reposição de testosterona pode ser usada.

Atualmente, existem muitas organizações e associações que oferecem apoio aos afetados e às famílias com síndrome de Noonan, como a Associação Espanhola de Síndrome de Noonan, a Associação Civil de Síndrome de Noonan da Argentina ou a Associação de Síndrome de Noonan, na Cantábria, para mencionar apenas alguns.

Prevenção

Como esta doença é genética, a prevenção é focada neste aspecto. Há casos em que as mutações ocorrem pela primeira vez (casos de novo), no entanto, eles cobrem menos de 1% e ainda não se sabe exatamente quais fatores o desencadeiam.

O paciente afetado terá um risco de 50% em cada gravidez de transmitir esse distúrbio para seus filhos, de modo que a pessoa deve saber essas informações ao considerar criar uma família. Se o defeito molecular foi detectado, um estudo genético pré-natal pode ser realizado em futuras gravidezes.

O essencial é detectar os sintomas o mais rápido possível, especialmente se já houver história familiar dessa síndrome.

Referências

1. Ballesta-Martinez, M.J. e Guillén-Navarro E. (2010). Síndrome de Noonan. Protocolo de diagnóstico pediátrico. 1: 56-63.
2. Carcavilla, A., Santomé, L. e Ezquieta B. (2013). DA CLÍNICA AO GENE, OU DO GENE À CLÍNICA? Síndrome de Noonan. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Incontinência em pessoas com Síndrome de Noonan. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. E1-5.
4. Noonan, J.A. (1968). "Hypertelorism com fenótipo de Turner. Uma nova síndrome com doença cardíaca congênita associada ". Hipertelorismo com fenótipo de Turner. Uma nova síndrome com doença cardíaca congênita associada. Noonan J.A. Am J Dis Child. Outubro; 116 (4): 373-80.
5. Síndrome de Noonan - Tratamento. (8 de julho de 2015). Retirado em 6 de junho de 2016, das escolhas do NHS.
6. Romano, A.A., Blethen, S. L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Tratamento com hormônio de crescimento na síndrome de Noonan: A experiência do Estudo Nacional de Crescimento Cooperativo. The Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipédia. (s.f.) Retirado em 6 de junho de 2016, da Síndrome de Noonan.