Sintomas da doença de Canavan, causas, tratamentos

O Doença de Canavan É uma doença genética rara que ocorre porque as células nervosas do cérebro estão danificadas e são incapazes de se comunicar umas com as outras.

Esta doença está presente em qualquer sociedade e etnia, embora seja muito mais comum na população Ashkenazi judaica (resolvida na Europa Central e Oriental) e seus descendentes, o que afetou 1 em 6.400-13.00 pessoas. A prevalência global é desconhecida.

Características da doença de Canavan

Esta doença está dentro do grupo de leucodistrofias. Esta categoria inclui todas as doenças genéticas em que a bainha de mielina que rodeia os axónios dos neurónios está danificado e, por conseguinte, existe uma boa comunicação entre neurónios.

A forma mais comum e, ao mesmo tempo, mais grave desta doença é neonatal ou infantil. Esta forma de doença de Canavan afeta recém-nascidos ou em seus primeiros anos de vida.

As crianças que sofrem desta doença não apresentam problemas nos primeiros meses de vida, mas começam a florescer entre 3 e 5 meses.

Os principais sintomas são devidos ao déficit de desenvolvimento, em que as crianças apresentam problemas motores que os impedem de girar, virar a cabeça ou sentar sem qualquer apoio.

Outros sintomas comuns são fraqueza muscular (hipotonia), desenvolvimento anormal da cabeça (macrocefalia) e irritabilidade. Em menor grau, eles também podem ter problemas de comer, convulsões e problemas de sono.

Outra forma menos comum é a doença de início de Canavan no meio da infância ou adolescência. Crianças e adolescentes com esta doença têm problemas com o desenvolvimento da linguagem e habilidades motoras, mas esses problemas geralmente são tão leves que não são identificados como sintomas da doença de Canavan.

A expectativa de vida das pessoas que têm a doença de Canavan é muito heterogênea, variando significativamente de acordo com o tempo de início da doença.

As crianças que sofrem da forma neonatal ou infantil geralmente vivem apenas alguns anos, embora algumas atinjam a adolescência e muito poucas até a idade adulta. Enquanto aqueles que sofrem a forma juvenil têm uma expectativa de vida normal.

Sintomas

Como já mencionado, existem duas formas bem diferenciadas de doença de Canavan: início neonatal ou infantil e início na meia infância ou adolescência.

Início neonatal ou infantil

Os sintomas da doença de Canavan da infância de início neonatal ou muito grave, não costuma ser percebida até 3-50 meses de idade e incluem macrocefalia, perda de carga do motor e déficits no controle de desenvolvimento. Os déficits de desenvolvimento tornam-se mais evidentes à medida que a criança cresce.

Os sintomas mais graves são aqueles relacionados a problemas motores, já que as crianças não conseguem se sentar ou levantar sem apoio, andando ou conversando. Quando envelhecem, a hipotonia pode levar à espasticidade.

Mesmo que tenham todos esses problemas motores, eles podem aprender a interagir socialmente, sorrir, apontar objetos ...

Algumas crianças também sofrem de atrofia óptica, o que causa problemas visuais, embora ainda possam identificar objetos visualmente.

Quando os sintomas crescem, pioram causando problemas para dormir, convulsões e problemas de alimentação. A criança fica totalmente dependente, precisando de ajuda para realizar qualquer tarefa.

A expectativa de vida dessas crianças é bastante curta, a maioria morre em poucos anos, embora algumas vivam até a adolescência ou na idade adulta.

Infância ou adolescência média

A doença de início de Canavan no meio da infância ou adolescência é mais branda do que a anterior. Os sintomas incluem algumas dificuldades no desenvolvimento verbal e motor.

Embora, geralmente, eles são tão leves que não identificada como sintomas da doença de Canavan, pelo que esta doença é normalmente diagnosticada na sequência de uma análise de urina, uma vez que um dos marcadores é a elevada concentração de ácido aspártico N-acetil (NAA , por sua sigla em inglês) na urina.

Causas

Esta doença é causada por uma mutação em um gene chamado ASPA. Este gene é controlado pela enzima aspartoacilase, que é responsável pela degradação das moléculas de ANA.

A mutação do gene faz com que ASPA aspartoacilase reduzir a sua eficácia, de modo que não irá degradar moléculas suficientes de NAA e será uma elevada concentração dessa substância. Quanto mais cedo essa mutação ocorrer, pior será o efeito.

Embora o funcionamento das moléculas de ANA não seja bem conhecido, parece que elas estão envolvidas no transporte de moléculas de água pelos neurônios e, o excesso dessa substância, impede a formação de nova mielina e destrói a existente. Isso faz com que as conexões entre os neurônios não funcionem corretamente e o cérebro seja incapaz de se desenvolver normalmente.

Além disso, esta doença pode ser herdada de forma autossômica recessiva. Então, se cada membro do casal é portador da variante patogênica do gene ASPA e eles decidirem ter um filho, eles provavelmente:

• A criança apresenta a doença em 25% dos casos.
• O filho é portador em 50% dos casos, mas não apresenta problemas.
• O filho nem sequer é portador a 25%.

Fonte da imagem: Instituto Nacional de Saúde, NIH, 2016. Carrier = carrier, Affected = affected, Unaffected = não afetado.

É muito importante que os indivíduos pertencentes à população em risco, neste caso, os descendentes de judeus Ashkenazi uma análise genética é conduzida para ver se eles carregam o gene ASPA antes de ter um filho.

Tratamento

O tratamento depende da forma da doença e dos sintomas que cada indivíduo apresenta.

Tratamento para doença de Canavan neonatal ou infantil

Atualmente, não há cura para a doença de Canavan, de modo que as terapias disponíveis se concentrar em melhorar a qualidade de vida dos pacientes, dando nutriéndole apoio e hidratándole e na prevenção e tratamento de infecções.

Recomenda-se que as crianças recebem fisioterapia para melhorar suas habilidades de postura e motora para prevenir e tratar contraturas e problemas musculares tais como escaras. Eles também podem participar de programas terapêuticos e educacionais para melhorar suas habilidades de comunicação.

O tratamento com medicação inclui drogas antiepilépticas (DAEs) se a criança sofre de convulsões, acetazolamida (nome comercial Diamox)^®) para reduzir a pressão intracraniana e injeções de toxina botulínica (Botox)^®) para tratar a espasticidade, se esta estiver presente.

É necessário acompanhar a cada 6 meses para verificar o estado da criança e como o seu desenvolvimento está indo.

Tratamento para a doença de Canavan no meio da infância ou adolescência

As pessoas que sofrem desta forma da doença experimentam sintomas muito mais brandos, pelo que normalmente só precisam de terapias para melhorar a sua língua ou programas educativos especiais. Eles não precisam de medicação.

Recomenda-se controlar a condição da criança anualmente.

Novas terapias de tratamento

A eficácia de outras terapias está sendo estudada atualmente em humanos e modelos animais.

Estudos com humanos

- Vetor não viral

A eficácia de um transplante genético está sendo investigada em cérebros de crianças com doença de Canavan, usando um vetor não viral.

Os primeiros resultados mostram que este tipo de transplante é bem tolerada por crianças e faz com que algumas alterações bioquímicas, radiológicos e metabólicas, mas não é útil para a cura da doença, pelo que ainda está a ser testado (Leone et al 2000, Janson et para 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) estão realizando um estudo no qual o gene ASPA saudável é transplantado em vários locais do corpo da criança, usando o vetor AAV2 como vetor. Em um dos testes em que participaram 10 crianças voluntárias. Em 3 deles, o transplante funcionou e neutralizou seus anticorpos, mas nenhuma das crianças melhorou.

- citrato de lítio

O citrato de lítio pode reduzir o nível de concentração de ANA no cérebro, por isso Assadi et al. (2010) decidiram realizar um experimento em que administraram citrato de lítio a 6 pessoas com doença de Canavan por 60 dias.

Verificou-se que os níveis de concentração de ANA nos gânglios da base e na substância branca do lobo frontal, embora não tenham sido encontradas melhorias clínicas.

- triacetato de glicerol

A falta de enzimas de aspartoacilasas causas têm baixos níveis de etilo no cérebro, de modo Mahavarao e a sua equipa (2009) decidiu administrar glicerol triacetato de dois pacientes com doença Canaval para aumentar os seus níveis de etilo e se ver que o aumento também os níveis de aspartoacylase.

O composto foi bem tolerado pelos pacientes, embora nenhuma melhora clínica tenha sido encontrada. Eles estão atualmente realizando testes administrando uma quantidade maior de triacetato de glicerol.

Estudos com animais

Uma das maneiras de criar modelos animais que representam uma doença é criar animais nocaute Esses animais, geralmente camundongos, são geneticamente modificados para remover ou alterar o gene que é alterado na doença. Neste caso, o gene modificado é o gene ASPA.

Modelos animais servem para entender melhor a doença, estudar seu correlato biológico e verificar a eficácia de novos tratamentos.

Matalon et al. (2003) usaram camundongos nocaute para verificar a eficácia de uma terapia genética com AAV2 como um vetor. Eles descobriram que houve melhorias nas bainhas de mielina, mas apenas em algumas partes, não em todo o cérebro.

A equipe Surendran, em colaboração com a Genzyme Corporation (2004), testou um tratamento com transplante de células-tronco. Eles descobriram que novos oligodendrócitos tinham sido produzidos, mas não o suficiente para restaurar todas as bainhas de mielina.

Uma outra equipa testada uma terapia que foi substituir enzimas não aspartoaciclasa funcionam bem com os novos que foram injectados no peritoneu de murganhos nocaute

Os resultados a curto prazo mostraram que as enzimas conseguiram passar a barreira hematoencefálica (atingindo seu objetivo) e foram capazes de reduzir significativamente os níveis de ANA no cérebro.Embora estes resultados sejam promissores, você precisa de um estudo longitudinal para testar os efeitos a longo prazo (Zano et al., 2011).

Diagnóstico

Os primeiros sinais que alertam os médicos de que algo não está certo são físicos, especialmente hipotonia e macrocefalia.

Normalmente, estes sinais são observados se um estudo é geralmente feito com neurouimagen a criança para verificar se há sinais de leucodistrofia, quanto menor densidade de matéria branca. Vale ressaltar que este teste é menos efetivo em crianças com doença de Canavan desde o início da infância ou adolescência.

Uma vez que foi verificado que a criança tem uma leucodistrofia, testes mais específicos são feitos para descartar outras doenças, que incluem:

• Verifique os níveis de NAA com:
  • Análise de urina
  • Analisando o líquido amniótico (se a criança ainda não nasceu).
• Verificar a atividade das enzimas aspartoaciclasse através de:
  • Culturas de células da pele para verificar os níveis de fibroblastos (embora este teste não seja confiável).
  • Níveis desta enzima em glóbulos brancos e plaquetas.
  • Amniócitos (célula fetal) se a criança ainda não nasceu.

O último passo para confirmar a doença seria realizar um estudo genético da seguinte maneira:

1. Estão presentes é verificado se algumas das variantes patogênicas do gene ASPA (os mais conhecidos são p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter e p.Ala305Glu).
2. Se apenas uma dessas variantes estiver presente ou nenhuma estiver presente, será realizada uma análise de sequenciamento.
3. Se apenas uma variante ou nenhuma for encontrada na análise de sequenciamento, uma análise de duplicação e exclusão será executada.

Referências

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