Doenças mitocondriais Sintomas, causas, tratamentos



O doenças mitocondriais eles são um grupo muito heterogêneo de distúrbios que surgem como resultado da disfunção da cadeia respiratória mitocondrial (Chinnery, 2014).

Eles são o resultado de mutações espontâneas ou herdados quer no DNA mitocondrial (mtDNA) ou no ADN nuclear (DNAn), levando a funções comprometidas das proteínas ou moléculas de ARN (ácido ribonucleico), que normalmente residem nas mitocôndrias ( Fundação da Doença Mitocondrial Uited).

A cadeia respiratória mitocondrial (CRM) consiste em cinco complexos (I, II, III, IV e V) e duas moléculas que actuam como uma ligação, coenzima Q e citocromo c. A ampla gama de alterações no metabolismo oxidativo mitocondrial, condições quadros heterogêneos abrangidos sob o nome de doenças mitocondriais (Eirís, 2008).

Mas, para entender melhor o que esses transtornos consistem, precisamos saber o que são as mitocôndrias.

O que são mitocôndrias?

As mitocôndrias são organelas citoplasmáticas envolvidas na fosforilação oxidativa. Eles são responsáveis ​​por criar mais de 90% da energia necessária ao organismo para sustentar a vida e apoiar o crescimento.

Quando as mitocôndrias falham, cada vez menos energia é gerada dentro da célula, causando danos às células e até mesmo a morte da célula.

Se este processo se repetir em todo o corpo, os sistemas completos começam a falhar e a vida da pessoa que sofre pode ser seriamente comprometida.

A doença afeta principalmente crianças, mas o início da doença em adultos está se tornando cada vez mais comum (United Mitochondrial Disease Foundation).

Uma vez que as mitocôndrias são claras, sabe-se que cada célula humana contém milhares de cópias do DNA mitocondrial (mtDNA). Ao nascimento, geralmente são todos idênticos, o que é chamado de homoplasmia. Em contraste, indivíduos com doenças mitocondriais que resultam de uma mutação mtDNA pode acomodar uma mistura de mtDNA mutado e de tipo selvagem dentro de cada célula chamada heteroplasmia. (Chinnery, 2014).

Enquanto algumas doenças mitocondriais afetam apenas um órgão, por exemplo, o olho na neuropatia óptica hereditária de Leber, muitas outras doenças mitocondriais envolve múltiplos sistemas orgânicos e muitas vezes têm características neurológicas e miopáticos. Distúrbios mitocondriais podem ocorrer em qualquer idade (Chinnery, 2014).

Prevalência de doenças mitocondriais

Enquanto à prevalência Os distúrbios mitocondriais são mais comuns do que se pensava anteriormente, a ponto de ser um dos distúrbios metabólicos hereditários mais freqüentes.

Com base nos dados disponíveis, uma estimativa conservadora da prevalência de doenças mitocondriais é de 11,5 por 100.000 habitantes (Chinnery, 2014).

Arpa e colaboradores (2003) estimam que a prevalência calculada na Espanha é de 5,7: 100.000 para pessoas com mais de 14 anos de idade.

Lista das doenças mitocondriais mais frequentes

Como as mitocôndrias executam tantas funções diferentes em diferentes tecidos, existem literalmente centenas de doenças mitocondriais.

Cada distúrbio produz um espectro de sintomas e sinais que podem ser confusos para pacientes e médicos nos estágios iniciais do diagnóstico.

Devido à interacção complexa entre centenas de genes e as células têm de cooperar para manter a maquinaria metabólica em funcionamento, é uma característica da doença mutações mitocondriais mtDNA idênticos podem produzir doenças não idênticas (Fundação Estados doença mitocondrial).

Assim, algumas das síndromes e sinais mais frequentes de patologia mitocondrial são os seguintes (Chinnery, 2014: Associação de pacientes com patologia mitocondrial):

  • Síndrome de Alpers-Huttenlocher: É caracterizada por hipotonia, convulsões e insuficiência hepática.
  • Síndrome de neuropatia atáxica: Caracterizado por epilepsia, disartria e / ou miopatia.
  • Oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO): Apresenta-se com oftalmoplegia externa, ptose bilateral e miopatia proximal leve.
  • Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegia externa progressiva que começa antes dos 20 anos, retinopatia pigmentar, ataxia, miopatia, a disfagia, a diabetes mellitus, o hipoparatiroidismo, a demência.
  • Síndrome de Pearson: Anemia sideroblástica na infância, pancitopenia, insuficiência pancreática exócrina, defeitos tubulares renais.
  • Miopatia e acidose láctica infantil: Hipotonia no primeiro ano de vida, dificuldades de alimentação e respiração. A forma fatal pode estar associada à cardiomiopatia e / ou síndrome de Toni-Fanconi-Debre.
  • Síndrome de Leigh: Sinais de encefalopatia do cerebelo e do tronco encefálico do início da infância, história materna de doença neurológica ou síndrome de Leigh.
  • Síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDS): Comece na infância e se caracterize por fraqueza muscular e / ou insuficiência hepática.
  • Fraqueza neurogênica com ataxia e rinite pigmentosa (NARP): Neuropatia periférica de início na idade adulta ou tardia, ataxia, retinopatia pigmentar.
  • Encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (síndrome de MELAS): Episódios que simulam derrames antes dos 40 anos, convulsões e / ou demência e acidose láctica.
  • Miopatia mioclônica epiléptica com ataxia sensitiva (MEMSA): Caracterizada por miopatia, convulsões e ataxia cerebelar.
  • Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (Merrf): Mioclonias, convulsões, ataxia cerebelar, miopatia, demência, atrofia óptica e espasticidade.
  • Encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE): Comece antes dos 20 anos, oftalmoplegia externa progressiva, ptose, fraqueza das extremidades e problemas digestivos, entre outros.
  • Neuropatia óptica hereditária de Leber (Lhon): Comprometimento visual subagudo bilateral pálido. Idade média de início aos 24 anos. Mais prevalência em mulheres do que em homens com uma proporção de 4: 1. Caracterizado por distonias e síndromes de pré-excitação cardíaca.

Sintomas

Os sintomas das doenças mitocondriais são muito variados e dependem de onde o dano está localizado, entre outras coisas.

Algumas desordens mitocondriais afetam apenas um órgão, mas a maioria envolve múltiplos sistemas.

Portanto, o sintomas gerais mais comuns de doença mitocondrial incluem:

  • Defeito no crescimento
  • Retardo psicomotor
  • Ptose parebral
  • Oftalmoplegia externa
  • Alterações oculares
  • Miopatia proximal
  • Intolerância ao exercício
  • Hipotonia central ou periférica
  • Cardiomiopatia
  • Surdez neurossensorial,
  • Atrofia óptica
  • Retinopatia pigmentar
  • Diabetes Mellitus
  • Distúrbios gastrointestinais
  • Síndrome de má absorção
  • Distúrbios endócrinos
  • Distúrbios hematológicos

O sintomas relacionados ao sistema nervoso central Eles flutuam com frequência e entre eles estão:

  • Encefalopatia
  • Convulsões
  • Demência
  • Enxaqueca
  • Episódios semelhantes ao AVC
  • Ataxia
  • Espasticidade

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Causas

Os distúrbios mitocondriais podem ser causados ​​por defeitos no DNA nuclear (nDNA) ou no DNA mitocondrial (mtDNA).

Os defeitos genéticos nucleares podem ser herdados de maneira autossômica dominante ou autossômica recessiva. Os defeitos do DNA mitocondrial são transmitidos por herança materna.

Deleções de DNA mitocondrial geralmente ocorrem de novo e, portanto, causam doença em um único membro da família.

O pai de um indivíduo afetado não está em risco de ter a variante patogênica do mtDNA, mas a mãe de um indivíduo afetado geralmente tem a variante patogênica mitocondrial e pode ou não ter sintomas (Chinnery, 2014).

Diagnóstico de doenças mitocondriais

Com mais de 1000 genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais, o diagnóstico molecular pode ser um desafio. (Chinnery, 2014).

Por essa razão, o diagnóstico das doenças mitocondriais é baseado na suspeita clínica, sugerida pelos dados da anamnese, pelo exame físico e pelos resultados das explorações complementares em geral. Mais tarde, testes específicos de disfunção mitocondrial são realizados.

O explorações geralmente necessárias no processo de estudar a doença incluem:

  • Exame do fundo do olho que permite observar o interior do globo ocular para diagnosticar uma doença.
  • Eletroencefalografia (EEG).
  • Potenciais evocados auditivos, potenciais somatossensoriais e potenciais evocados visuais.
  • Eletromiograma (EMG).
  • O estudo eletroneurográfico, bem como testes de neuroimagem, como a tomografia computadorizada cerebral e, principalmente, a ressonância magnética cerebral (RM), podem ser muito úteis para RM espectroscópica.

Por exemplo, foi observado que sinais bilaterais hiperintensos nos núcleos da base são típicos da síndrome de Leigh.

Lesões semelhantes a infartos nos hemisférios cerebrais posteriores estão presentes na síndrome MELAS, enquanto sinais difusamente anormais da substância branca cerebral são visualizados na síndrome de Kearn-Sayre.

Calcificações dos gânglios da base são comuns na síndrome de Melas e Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

Geralmente é feito também um estudo metabólico inicial realizar então testes confirmatórios diagnósticos, como estudos morfológicos e histoenzimáticos, microscopia eletrônica, estudo bioquímico e estudo genético, visando demonstrar alterações no mtDNA e, futuramente, também no nDNA.

EM Quanto a estudo genético, verifica-se que, em alguns indivíduos, o quadro clínico é característico de um distúrbio mitocondrial específico e o diagnóstico pode ser confirmado pela identificação de uma variante patogênica do mtDNA.

Em vez disso, na maioria dos indivíduos, este não é o caso, e é necessária uma abordagem mais estruturada, estudando a partir história familiar, análises ao sangue e / ou a concentração de lactato no fluido cerebrospinal para estudos de neuroimagiologia, avaliação cardíaca, e testes genéticos moleculares.

Finalmente, em muitos indivíduos nos quais o teste genético molecular não fornece muita informação ou não pode confirmar um diagnóstico, vários ensaios clínicos diferentes podem ser realizados, como biópsia muscular para a função da cadeia respiratória (Chinnery, 2014).

Tratamento

Não há tratamento curativo específico para doenças mitocondriais. O tratamento da doença mitocondrial é em grande parte de suporte, paliativo e pode incluir o diagnóstico precoce e tratamento de diabetes mellitus, a frequência cardíaca, a correcção ptose, substituição de lentes intra-oculares de catarata e implantação coclear para perda auditiva neurossensorial (Chinney, 2014).

Entre as medidas gerais conheça (Eirís, 2008):

  • Evitar o estresse térmico (febre ou baixas temperaturas)
  • Evite exercícios físicos intensos. O exercício aeróbico, no entanto, pode melhorar a capacidade de energia muscular.
  • Avoidance depressores da cadeia mitocondrial respiratória (fenitoína, barbitúricos) e inibidores da síntese de proteína mitocondrial (cloranfenicol, tetraciclinas) ou metabolismo carnitina (ácido valpróico) (Eirís, 2008).

Entre as medidas farmacológicas conheça (Eirís, 2008):

  • Coenzima Q10 (ubiquinona): Poderoso antioxidante que transfere elétrons dos complexos I e II para o citocromo C.
  • Idebenona: semelhante à CoQ10. Atravessa a barreira hematoencefálica e tem poder antioxidante.
  • Vitaminas: Como riboflavina e succinato de sódio. O tratamento com vitamina K e C melhora a fosforilação oxidativa. Em algumas alterações da cadeia respiratória mitocondrial foi relatado observações isoladas de melhoria clínica através da administração de tiamina, riboflavina e niacinamida como actuam como cofactores na cadeia de transporte de electrões mitocondrial. O ácido lipóico também pode ser eficaz no aumento da síntese celular de ATP e na facilitação da utilização e oxidação da glicose.
  • Corticosteróides e inibidores da monoamina oxidase: Eles podem ser eficazes, porque inibem a peroxidação e protegem as membranas.
  • L-carnitina: Melhora a fraqueza muscular, cardiomiopatia e ocasionalmente encefalopatia.
  • L-triptofano: ocasionalmente, pode melhorar a mioclonia e a ventilação em alguns pacientes com MERRF.
  • dicloroacetato de sódio inibe a síntese hepática e estimula a utilizao de glucose por tecidos periféricos, melhorando o metabolismo oxidativo cerebral. Deve ser usado em associação com a tiamina.

Previsão

As doenças mitocondriais são geralmente processos degenerativos, embora em certos casos, pode ter um curso crónico estacionário com manifestações neurológicas recorrentes e mesmo mostrar a melhoria espontânea para recuperação, tal como com deficiência benigna da COX.

Geralmente, o prognóstico é melhor nas formas miopáticas puras do que nas encefalopáticas. A doença em crianças tende a ser mais agressiva do que em pessoas em quem já se manifesta como adultos.

O tratamento geralmente não recebem mais do que uma desaceleração do processo natural, com algumas exceções, incluindo processos primários deficiência CoQ10 ou carnitina (Eirís, 2008) são.

Se você quiser mais informações do ponto de vista de uma pessoa afetada, pode acessar este vídeo explicativo.

Referências

  1. Chinnery, P. F. (2014). Visão geral das desordens mitocondriais. Revisões do gene,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et ai. (2003). Prevalência e progressão de doenças mitocondriais: um estudo de 50 pacientes. Nervo Muscular, 28, 690-695.
  3. Eiris, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Doenças mitocondriais. protocolos terapêuticos ASP Diagnóstico: Neurologia Pediátrica, 15, 105-112.