Sintomas da síndrome de Zellweger, causas, tratamento

O Síndrome de Zellweger, Também conhecida como síndrome cérebro-hepato-renal é um tipo de doença metabólica classificadas dentro de doenças peroxissomais (Cáceres-MARZAL, Vaquerizo-Madrid, Giros, Ruiz e Roels, 2003).

Esta doença é caracterizada por um processamento anormal ou acumulação de vários compostos, ácido fitânico, colesterol ou ácidos biliares, em várias áreas, como o cérebro, fígado ou rins (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Clinicamente, a síndrome de Zellweger é definida pela apresentação de vários sinais e sintomas médicos relacionados a anomalias e malformações faciais, hepatomegalia e disfunção neurológica grave (Rodillo et al., 1996).

Além disso, a origem etiológica dessa doença é encontrada em uma anomalia genética que resulta em uma produção ou atividade deficiente do peroxissoma. Um componente celular com um metabolismo pendentes vários compostos bioquímicos do nosso corpo (Giros, Lopez compactador, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016) de papel.

Tal como para o diagnóstico de síndroma de Zellweger, bem como exame físico e identificação das manifestações clínicas, que inclui uma ampla variedade de testes laboratoriais: análise bioquímica, os estudos histológicos, neuroimagens, ultra-sons, electroencefalográfica, exame oftalmológico, análise função cardíaca, etc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madri, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

Estudos experimentais em andamento ainda não conseguiram identificar uma cura para a síndrome de Zellweger. Todas as intervenções terapêuticas baseiam-se principalmente no tratamento sintomático e paliativo (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Na maioria dos casos, as pessoas afetadas pela síndrome de Zellweger geralmente não ultrapassam os 2 anos de idade, devido às importantes complicações médicas envolvidas.

Características da síndrome de Zellweger

síndrome de Zellweger é uma doença congênita de origem genética que é classificado como chama doenças peroxissomais ou distúrbios da biogênese peroxissoma (Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Stroke, 2016).

Os distúrbios ou doenças peroxissômicas constituem um amplo grupo de patologias metabólicas causadas por uma anormalidade na formação ou função do peroxissoma (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):

O peroxissoma é uma organela celular que contém várias proteínas responsáveis ​​pela realização de numerosas funções metabólicas, como a degradação ou síntese de substâncias bioquímicas.

Este organelo ou composto celular, pode estar localizado em quase todos os tecidos do corpo, no entanto, é mais comum predominar nas áreas do cérebro, rim ou fígado.

Além disso, eles podem ser formados por uma divisão e multiplicação de células existentes ou por novos processos de proliferação, sintetizados por várias proteínas localizadas nos núcleos das células.

Portanto, a biogênese ou produção do peroxissomo é influenciada pela atividade de várias proteínas, codificadas no nível genético por aproximadamente 16 genes diferentes, cuja alteração pode causar importantes anomalias nesse composto celular.

No caso da síndrome de Zellweger, há uma anormalidade na biogênese do peroxissomo que resulta em um acúmulo patológico de vários compostos que são tóxicos ou que não foram degradados corretamente.

As análises bioquímicas realizadas no campo de pesquisa da síndrome de Zellweger mostraram altas concentrações de ácido fitânico, ácidos poli-insaturados, ácidos urinários, colesterol, ácidos biliares, etc.

Além disso, esse tipo de alteração também pode ter um impacto significativo na síntese de plasmogênios, uma substância fundamental no desenvolvimento do cérebro.

Por conseguinte, as pessoas afectadas pela Síndrome de Zellweger têm uma ampla variedade de sintomas neurológicos, craniofacial anormal, renal e doenças do fígado que comprometem seriamente a sobrevivência destes (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Giros, Ruiz e Roels , 2003).

Esta doença foi inicialmente descrita por Hans Zellweger (1964), de quem obteve seu nome e seu grupo de trabalho (Valdez Geraldo et al., 2009).

Em seu relato clínico, Zellweger referiu-se a dois pacientes irmãos cujo estado clínico foi caracterizado por uma falha multifuncional, associada à ausência de peroxissomas.

Mais tarde, em 1973, Goldfischer e colegas localizado a ausência desses organelos celulares em um nível específico nos rins e fígado (Prudencio Beltran, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Atualmente, a síndrome de Zellweger é definida como uma das variantes mais graves das doenças peroxissomais, cujas características clínicas causarão uma deterioração sistemática da pessoa afetada (Braverman, 2012).

Estatísticas

A síndrome de Zellweger é considerada uma patologia rara, rara na população geral (Genetics Home Reference, 2016).

Estudos estatísticos mostraram uma incidência aproximada de um caso por 50.000 pessoas (Genetics Home Reference, 2016).

Em relação às características sociodemográficas associadas à prevalência dessa doença, pesquisas atuais não encontraram maior incidência associada a sexo, origem geográfica ou pertencimento a grupos étnicos e / ou raciais específicos (Organização Nacional de Doenças Raras, 2013 ).

Apesar disso, alguns autores, como (Braverman, 2012), apontam a presença de uma prevalência diferencial associada a diferentes países:

• Estados Unidos: 1 caso para cada 50.000 habitantes.
• Japão: 1 caso por 500.000 habitantes.
• Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 caso para cada 12.000 habitantes.

Além disso, em muitos casos, esta patologia permanece não diagnosticada devido à sua rápida progressão e alta mortalidade; portanto, dados estatísticos sobre sua prevalência podem ser subestimados (National Organization for Rare Disorders, 2013).

Signos e sintomas

As características clínicas da síndrome de Zellweger serão classificadas em vários grupos: alterações craniofaciais, alterações neurológicas e anomalias hepáticas / renais (Genetics Home Reference, 2016, Organização Nacional para Doenças Raras, 2013).

Distúrbios craniofaciais

Muitas das pessoas com síndrome de Zellweger apresentam um fenótipo facial atípico caracterizado por:

• Dolicocefalia: a estrutura craniana global pode apresentar uma estrutura anormal, caracterizada por um alongamento das regiões anterior e posterior.
• Aparência facial achatadaEm geral, todas as estruturas que compõem a face geralmente apresentam um desenvolvimento ruim. Nesse sentido, tendem a ser menores que o normal ou, ao contrário, desenvolvem-se de forma incompleta. Como resultado, a sensação visual é um achatamento da área facial.
• Apartamento Occiput: a parte de trás da cabeça, localizada entre a parte final do crânio e o pescoço, pode se desenvolver mal, dando origem a uma configuração anormalmente achatada.
• Frente volumoso, largo e largoEm geral, o tamanho total da testa ou área frontal do crânio é geralmente maior que o normal, mostrando uma protrusão significativa.
• Raiz nasal larga: A estrutura óssea do nariz geralmente se desenvolve com um volume maior do que o normal ou esperado, por isso geralmente tem uma aparência ampla e robusta. Além disso, a presença de passagens nasais invertidas é geralmente outra das características mais freqüentes nesta síndrome.
• Anormalidades oftalmológicas: os caroços oculares são geralmente mal definidos. Além disso, o desenvolvimento de patologias corneanas é freqüente. Muitos dos indivíduos afetados podem ter capacidade visual significativamente reduzida.
• Micrognatia: Nesse caso, tanto o mento como o restante da estrutura da mandíbula tendem a se desenvolver com um volume reduzido, dando origem a outras alterações secundárias, orais e dentárias.
• Malformação do pavilhão auditivo: as orelhas geralmente aparecem malformadas ou com um desenvolvimento muito ruim. Nesse sentido, não apenas resultam em malformações estéticas, mas podem haver casos abundantes de audição reduzida.
• Anormalidades orais: No caso da estrutura interna da boca, é comum vermos as fissuras palatinas.
• Excesso de pele: Especificamente, é comum identificar um excesso significativo de pele no pescoço.

Alterações neurológicas

As patologias relacionadas à estrutura e função do sistema nervoso são geralmente os sintomas mais graves da síndrome de Zellweger.

Em geral, as complicações médicas de natureza neurológica são principalmente devidas a uma alteração da migração neuronal, perda ou lesão das bainhas de mielina (desmielinização) e atrofia significativa da substância branca (leucodistrofia).

Consequentemente, também é possível observar o desenvolvimento de macrocefalia (aumento anormal do perímetro craniano) ou de microcefalia (redução significativa do perímetro craniano).

Portanto, algumas das complicações secundárias a essas alterações neurológicas são caracterizadas pela presença de:

• Convulsões: Anomalias estruturais e funcionais no nível cerebral podem gerar uma atividade elétrica neuronal deficiente e assíncrona. Portanto, pode levar ao sofrimento de episódios recorrentes de espasmos musculares súbitos e incontroláveis, rigidez muscular ou períodos de ausência.
• Hipotonia muscularEm geral, os grupos musculares tendem a apresentar um tônus ​​reduzido e não funcional que dificulta a execução de qualquer tipo de atividade motora.
• Perda auditiva e visualAlém das malformações aditivas e oftalmológicas, é possível que ocorra uma alteração da capacidade visual e auditiva secundária a uma anomalia neurológica, como a lesão dos terminais nervosos periféricos.
• Discapacidade intelectual: as múltiplas anomalias neurológicas geralmente implicam um desenvolvimento intelectual e cognitivo muito limitado.

Anomalias hepáticas e renais

Apesar de ter uma incidência mais leve, em comparação com os sinais descritos acima, alguns sistemas como o rim ou fígado também podem ser significativamente prejudicados:

• Esplenomegalia: o baço e as estruturas adjacentes podem crescer mais que o normal, dando origem a diferentes anomalias funcionais.
• Hepatomegalia: o fígado geralmente se desenvolve anormalmente, atingindo um tamanho maior que o normal ou suportado pela estrutura do corpo.
• Cirrose: devido a alterações metabólicas, é possível o armazenamento anormal e patológico de material gorduroso no fígado.
• IcteríciaComo em outros casos, as deficiências metabólicas podem levar à presença de níveis anormalmente elevados de bilirrubina no sangue, produzindo uma coloração amarela nos níveis cutâneo e ocular.

Causas

Como apontamos na descrição inicial, a síndrome de Zellweger tem sua origem na biogênese deficiente do peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luísa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Entretanto, esse mecanismo metabólico anômalo encontra sua causa etiológica em uma alteração genética.

Especificamente, diferentes estudos têm vindo a identificar mutações específicas em uma ampla variedade de genes, por volta de 14-16 (Girós, López Pisón, Luísa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Embora nem todas as funções desses genes sejam precisamente conhecidas, elas foram observadas como tendo um papel proeminente na geração de instruções bioquímicas para a produção de um grupo de proteínas chamadas peroxinas (Genetics Home Reference, 2016).

Este tipo de proteína é um componente básico na formação de organelas celulares chamadas peroxissomos (Genetics Home Reference, 2016).

Consequentemente, essas mutações genéticas podem levar a um desenvolvimento deficiente da biogênese dos peroxissomos e, portanto, de sua atividade funcional (Genetics Home Reference, 2016).

Diagnóstico

A síndrome de Zellweger pode ser diagnosticada durante a gravidez ou no estágio pós-natal.

No caso do diagnóstico pré-natal, a ultrassonografia do controle da gestação pode apresentar várias estruturas de anomalias compatíveis com essa patologia, como retardo de crescimento intra-uterino ou malformações craniofaciais.

No entanto, é essencial realizar uma análise bioquímica através da extração de sangue e amostragem de vilosidades coriônicas para determinar a presença de um distúrbio metabólico de origem genética.

Por outro lado, no caso do diagnóstico pós-natal, o exame físico oferece achados clínicos suficientes para confirmar sua presença, embora vários testes sejam realizados para descartar outros tipos de patologias.

Alguns dos testes laboratoriais utilizados no diagnóstico são baseados em exames histológicos e bioquímicos ou em exames de neuroimagem (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madri, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

Tratamento

Como em outros tipos de patologias genéticas, a cura para a síndrome de Zellwerger ainda não foi identificada.

Nesse caso, as intervenções médicas são direcionadas aos métodos de suporte de vida e tratamento farmacológico.

As complicações médicas geralmente progridem exponencialmente, de modo que o agravamento do estado clínico dos afetados é inevitável.

A maioria das pessoas afetadas pela síndrome de Zellweger geralmente não ultrapassa os 2 anos de idade.

Referências

1. Braveman, N. (2012). Síndrome de Zellweger. Obtido da Orphanet:.
2. Déu, H. S. (2009). Doenças peroxisomal. Hospital Sant Joande Déu.
3. Girós, M. L; et al. (2016). Protocolo para o diagnóstico e tratamento de desordens peroxissômicas do espectro de Zellweger e condrodisplasia rizomélica punctata ".
4. NIH (2016). Síndrome de Zellwefer. Retirado do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame.
5. NIH (2016). Zellweger Spectrum disorder. Obtido a partir da Genetics Home Reference.
6. NORD (s.f.) Distúrbios do Espectro Zellweger. Retirado da Organização Nacional para Desordens Raras.
7. Prudencio Beltrán e outros,. (2010). Síndrome de Zellweger. Rev Soc Bol Ped, 22-4.
8. Roller et al. (1996). Síndrome cérebro-hepatorrenal de Zellweger: doença peroxisomal. Rev. Chil. Pediatr. 79-83.
9. Valdez Geraldo, C., Martínez Jiménez, C., Garcia-Árias, S., Mayeda Gaxiola, L., & Zavala Ruiz, M. (2009). Síndrome de Zellweger (cérebro-hepato-renal). Relatório de um caso. Pediatria Mex.